Powraca stary pomysł: zagłodzić raka na śmierć

Na początku XX wieku niemiecki biochemik Otto Warburg podejrzewał, że nowotwory można leczyć odcinając je od ich źródeł energii. Jego idea była przez dziesięciolecia negowana – aż do teraz.

Wszystko zaczęło się od jeżowca

Historia współczesnych badań nad nowotworami zaczyna się wręcz nieprawdopodobnie od jeżowca. W pierwszej dekadzie XX wieku niemiecki biolog Theodor Boveri odkrył, że jeżeli jajeczka jeżowca zapłodni się dwoma plemnikami zamiast jednego, niektóre komórki będą mieć niewłaściwą liczbę chromosomów i nie będą prawidłowo się rozwijać. Było to w czasach przed nowoczesną genetyką, Boveri był jednak świadomy tego, że komórki rakowe, tak samo jak zdeformowane komórki jeżowców, posiadają nienormalne chromosomy; podejrzewał, że cokolwiek powoduje nowotwory, ma coś wspólnego z chromosomami.

Dziś Boveri uznawany jest za odkrywcę pochodzenia nowotworów, ale inny niemiecki naukowiec Otto Warburg, badał jajeczka jeżowców w tym samym czasie co Boveri. Również jego badania uznaje się za ważny przełom w poznawaniu nowotworów. W kolejnych dekadach odkrycie Warburga zniknęło jednak z orbity zainteresowań naukowców badających nowotwory, co doprowadziło do tego iż jego wkład uznano za nieistotny, a nawet usunięto go z podręczników.

W odróżnieniu od Boveriego Warburg nie zajmował się chromosomami jeżowców. Warburg zainteresował się energią, konkretnie tym, w jaki sposób jajeczka stymulują swój wzrost. W czasach, gdy Warburg przeniósł w roku 1923 swoją uwagę z komórek jeżowców na komórki nowotworowe u szczurów, wiedział już, że jajeczka jeżowców podczas swojego wzrostu potrzebują zdecydowanie więcej tlenu, oczekiwał więc, że podobne zapotrzebowanie na tlen wykazywać będą i komórki nowotworowe szczurów. Zamiast tego komórki rakowe stymulowały swój wzrost w taki sposób, że wchłaniały ogromne ilości glukozy (cukru z krwi) i rozkładały go beztlenowo. Odkrycie zdało się nie mieć sensu. Reakcje stymulowane przez tlen stanowią o wiele bardzie efektywny sposób zamiany pożywienia w energię a komórki nowotworowe miały do dyspozycji dość tlenu, z którego mogły korzystać. Gdy jednak Warburg badał kolejne nowotwory, włącznie z tymi u ludzi, za każdym razem osiągał ten sam wynik. Komórki rakowe pragnęły glukozy.


Otto Warburg w swoim laboratorium w październiku 1931.

Efekt Warburga

Odkrycie Warburga, nazwane później efektem Warburga, występuje w około 80% przypadków nowotworów. W przypadku większości nowotworów istotne jest to, że pozytronowa tomografia emisyjna (PET), która stała się ważnym narzędziem w określanie stadium i w diagnostyce nowotworu, działa po prostu tak, że odkrywa w organizmie miejsca, gdzie komórki zużywają więcej glukozy. W wielu przypadkach obowiązuje zasada, że im więcej glukozy zjada nowotwór, tym gorsze są rokowania pacjenta.

W latach następujących po swoim przełomowym odkryciu Warburg nabył przeświadczenia, że do efektu Warburga dochodzi dlatego, że komórki nie są w stanie prawidłowo wykorzystywać tlenu i że to niewłaściwe oddychanie jest w zasadzie punktem wyjścia nowotworu.

Wspomniana teoria, w którą Warburg wierzył do swojej śmierci w roku 1970, nigdy jej jednak nie udowodnił, stała się w latach 50-tych XX wieku przedmiotem burzliwej dyskusji naukowej.  A później, jeszcze szybciej niż można było się spodziewać, dyskusje ucichły. W roku 1953 James Watson i Francis Crick odwzorowali strukturę cząsteczki DNA przygotowując tym samym grunt pod triumf biologii molekularnej ukierunkowanej na genową problematykę nowotworów. W kolejnych dekadach naukowcy zaczęli uważać nowotwory za choroby, powodowane przez zmutowane geny, doprowadzające komórki do stanu nieustannego podziału i mnożenia. Katalizatory metaboliczne, których analiza zajęła Warburgowi większość jego kariery, zaczęto oznaczać jako „enzymy lokalne” – niezbędne do utrzymania funkcjonowania komórki, nieistotne jednak w kontekście samego nowotworu.

Pięta achillesowa raka

„To było szaleństwo” – mówi Thomas Seyfried, biolog z Boston College, o przejściu  do biologii molekularnej. „Warburg stał się gorącym ziemniakiem”. Istniały wszelkie powody, by sądzić, że Warburg pozostanie co najwyżej przypisem w historii badań nad rakiem. Jak powiedział Dominic D’Agostino, profesor nadzwyczajny Uniwersytetu Południowej Florydy, Morsani College of Medicine: „W książce, z której muszą korzystać moi studenci na kursie biologii nowotworów, nie ma nawet wzmianki o metabolizmie nowotworów”. Jednak w ciągu ostatniej dekady, a w szczególności w ciągu ostatnich pięciu lat, stało się coś nieoczekiwanego: Wspomniane wyżej enzymy lokalne ponownie stały się jednym z najbardziej obiecujących obszarów badań nad nowotworami. Naukowcy zastanawiają się teraz, czy metabolizm może okazać się długo poszukiwaną „piętą achillesową” nowotworu, wspólnym słabym punktem choroby, która objawia się w tak wielu różnych formach.

W jednym nowotworze istnieje zazwyczaj wiele mutacji.

Istnieje jednak ograniczona liczba sposobów, za pomocą których organizm może produkować energię i wspierać szybki wzrost.

Komórki nowotworowe zależne są od tych paliw w sposób nieznany zdrowym komórkom. Naukowcy stojący na czele ruchu zmierzającego do przywrócenia idei Warburga mają nadzieję, że uda się spowolnić – lub może nawet zatrzymać – rozwój nowotworów poprzez zakłócenie jednej lub więcej z wielu reakcji chemicznych wykorzystywanych przez komórki do proliferacji, a w procesie tym zagłodzą komórki nowotworowe, uniemożliwiając im dostęp do substancji odżywczych, których tak bardzo potrzebują one do wzrostu.

Nawet James Watson, jeden z ojców biologii molekularnej, jest przekonany, że ukierunkowanie na metabolizm jest aktualnie bardziej obiecującą drogą w badaniach nad rakiem niż podejście skoncentrowane na genach. W swoim biurze w Cold Spring Harbor Laboratory na Long Island, 88-letni Watson usiadł pod jednym z oryginalnych szkiców cząsteczki DNA i powiedział mi, że zlokalizowanie genów powodujących raka było „wybitnie mało pomocne” wiara, że sekwencjonowanie twojego DNA przedłuży twoje życie „straszliwa iluzja”. „Gdyby dziś chciał zajmować się badaniami nad rakiem, studiowałby raczej biochemię niż biologię molekularną”.

„Jeszcze dwa miesiące temu nie myślałem, że kiedykolwiek będę musiał nauczyć się cyklu Krebsa” – powiedział, odnosząc się do reakcji, które zna większość licealistów na profilu biologiczno-chemicznym, a dzięki którym komórka zasila samą siebie. „Teraz zrozumiałem, że muszę”.

Kim był Otto Warburg

Urodzony w 1883 roku w szanowanej rodzinie Warburgów, Otto Warburg był cudownym dzieckiem nauki. Jego ojciec, Emil, był jednym z czołowych niemieckich fizyków, a wielu największych fizyków i chemików świata, w tym Albert Einstein i Max Planck, było przyjaciółmi rodziny. (Kiedy Warburg zaciągnął się do wojska podczas I wojny światowej, Einstein wysłał mu list, w którym namawiał go do powrotu do domu dla dobra nauki). Ci ludzie wyjaśnili tajemnice wszechświata za pomocą kilku podstawowych praw, a młody Warburg zaczął wierzyć, że może wnieść tę samą elegancką prostotę i jasność w dziedzinie biologii. Na długo przed swoją śmiercią Warburg był uważany za prawdopodobnie największego biochemika XX wieku, człowieka, którego badania były kluczowe dla naszego zrozumienia nie tylko raka, ale także oddychania i fotosyntezy. W 1931 roku zdobył Nagrodę Nobla za pracę nad oddychaniem, a jeszcze dwukrotnie potem rozważano przyznanie mu kolejnej nagrody – za każdym razem za inne odkrycie. Zapiski wskazują, że gdyby naziści nie zakazali przyjmowania Nobla przez obywateli niemieckich, dostałby ją w roku 1944.

Otto Warburg (drugi od prawej) z naukowcami University of Illinois w Urbane.

Niemiecka obsesja na punkcie raka

Fakt, że Warburg mógł spokojnie żyć w Niemczech i kontynuować swoje badania przez całą II wojnę światową, mimo swojego żydowskiego pochodzenia i tego, że najprawdopodobniej był homoseksualistą, świadczy o niemieckiej obsesji na punkcie raka w pierwszej połowie XX wieku. W tym czasie rak był w Niemczech rozpowszechniony bardziej niż praktycznie w jakimkolwiek innym narodzie. Według stanfordzkiego historyka, Roberta Proctora, do lat dwudziestych XX wieku rosnące wskaźniki zachorowań na raka w Niemczech stały się „poważnym skandalem”. Uważa się, że wielu czołowych nazistów, w tym Hitler, szczególnie obawiało się tej choroby; Hitler i Joseph Goebbels w godzinach poprzedzających inwazję nazistów na Związek Radziecki dyskutowali o nowych osiągnięciach w badaniach nad rakiem. Nie wiadomo, czy Hitler osobiście interesował się badaniami Warburga, ale jeden z byłych współpracowników Warburga pisał, że z kilku źródeł wie o tym, że „otoczenie Hitlera” było przekonane, że „Warburg był jedynym naukowcem, który dawał jakąś nadzieję na wyprodukowanie pewnego dnia lekarstwa na raka”.

Chociaż wielu żydowskich naukowców uciekło z Niemiec w latach 30-tych, Warburg postanowił pozostać. Według jego biografa, nagrodzonego Nagrodą Nobla biochemika Hansa Krebsa, który pracował w laboratorium Warburga, „nauka była dominującym uczuciem” w dorosłym życiu Warburga, „praktycznie podporządkowując sobie wszystkie inne uczucia”. Według Krebsa, Warburg spędził lata na budowaniu małego zespołu specjalnie wyszkolonych techników, którzy wiedzieli, jak prowadzić jego eksperymenty, i obawiał się, że jego misja pokonania raka zostanie znacznie cofnięta, jeśli będzie musiał zacząć od nowa. Po wojnie Warburg zwolnił jednak wszystkich techników, podejrzewając, że donieśli na niego do Gestapo, informując, że krytykował Trzecią Rzeszę. Lekkomyślna decyzja Warburga o pozostaniu w nazistowskich Niemczech wynikała najprawdopodobniej z jego ogromnego ego. (Na wieść o tym, że otrzymał Nagrodę Nobla, Warburg zareagował słowami: „Najwyższy czas”).

Biochemia raka

„Skromność nie była cnotą Otto Warburga” – mówi George Klein, 90-letni badacz nowotworów z Instytutu Karolińskiego w Szwecji. Jako młody człowiek Klein został poproszony o wysłanie komórek rakowych do laboratorium Warburga. Kilka lat później szef Kleina zwrócił się do Warburga o rekomendację w jego imieniu. „George Klein wniósł bardzo ważny wkład w badania nad rakiem” – odpisał Warburg. „Przysłał mi komórki, dzięki którym rozwiązałem problem raka”. Klein wspomina również wykład, który Warburg wygłosił w Sztokholmie w 1950 roku na 50-lecie ustanowienia Nagrody Nobla. Warburg narysował na tablicy cztery diagramy wyjaśniające efekt Warburga, a następnie powiedział słuchaczom, że przedstawiają one wszystko, co muszą wiedzieć o biochemii raka.

Warburg był tak niesamowicie uparty, że odmówił używania słowa „mitochondria”, nawet po tym, jak zostało ono powszechnie przyjęte jako nazwa maleńkich struktur zasilających komórki. Zamiast tego Warburg uparcie nazywał je „granami”, terminem, który wymyślił, gdy zidentyfikował te struktury jako miejsce oddychania komórkowego. Niewiele rzeczy byłoby dla niego bardziej przykre niż myśl o nazistowskich zbirach wyganiających go z pięknego berlińskiego instytutu, wzorowanego na wiejskim dworku i zbudowanego specjalnie dla niego. Po wojnie Rosjanie zwrócili się do Warburga z propozycją wybudowania mu nowego instytutu w Moskwie. Klein wspomina, że Warburg odpowiedział im z ogromną dumą, że ani Hitler, ani Stalin nie zdołają go przesiedlić. Warburg wyjaśniał swojej siostrze: „Ich war vor Hitler da” – „Ja byłem tu przed Hitlerem”.

Pracownia Warburga: Kaiser Wilhelm Institute for Cell Physiology (aktualnie wchodzący w skład Instytutu Maxa Plancka) w Berlinie, 1931.

Oddychanie komórkowe

Wyobraźmy sobie dwa silniki, z których jeden jest napędzany przez całkowite, a drugi przez częściowe spalanie węgla” – napisał Warburg w roku 1956, odpowiadając na krytykę jego hipotezy, że rak to kwestia energii. „Człowiek, który nie wie niczego o silnikach, ich budowie i przeznaczeniu, może odkryć różnicę. Może, na przykład, poczuć ich zapach”.

„Spalanie całkowite” to w analogii Warburga oddychanie. „Spalanie częściowe”, czyli przekształcanie składników odżywczych w energię bez udziału tlenu, znane jest jako fermentacja. Fermentacja stanowi użyteczne wsparcie, gdy tlen nie może dotrzeć do komórek wystarczająco szybko, by nadążyć za zapotrzebowaniem. (Nasze komórki mięśniowe przestawiają się na fermentację podczas intensywnych ćwiczeń). Warburg podejrzewał, że defekty uniemożliwiają komórkom rakowym korzystanie z oddychania, ale obecnie naukowcy uważają powszechnie, że teza ta jest niewłaściwa. Rosnący nowotwór można porównać do placu budowy, a jak wyjaśniają to dzisiejsi badacze, efekt Warburga otwiera bramy dla coraz większej liczby ciężarówek dostarczających materiały budowlane (w postaci cząsteczek glukozy) do tworzenia komórek „córek”.

Jeśli ta teoria może wyjaśnić „dlaczego” dochodzi do efektu Warburga, to wciąż pozostaje bardziej palące pytanie, co dokładnie sprawia, że komórka wchodzi na drogę prowadzącą do efektu Warburga i powstania nowotworu. Naukowcy z kilku najlepszych szpitali onkologicznych w kraju rozpoczęli badania nad efektem Warburga w nadziei na znalezienie odpowiedzi. Naukowcy ci, z wykształcenia biolodzy molekularni, zwrócili się w stronę metabolizmu i efektu Warburga, ponieważ ich własne badania doprowadziły każdego z nich do tego samego wniosku: Szereg genów powodujących raka, które od dawna znane są ze swojej roli w podziale komórek, reguluje również spożycie składników odżywczych przez komórki.

Porażka społeczna organizmów jednokomórkowych

Craig Thompson, prezes i dyrektor naczelny Memorial Sloan Kettering Cancer Center, należy do największych zwolenników ponownego skupienia się na metabolizmie. Zdaniem Thompsona efekt Warburga można postrzegać jako porażkę społeczną: naruszenie umowy o dzieleniu się składnikami odżywczymi, którą jednokomórkowe organizmy podpisały, gdy połączyły siły, by stać się organizmami wielokomórkowymi. Jego badania wykazały, że komórki muszą otrzymywać instrukcje od innych komórek, aby się odżywiać, tak jak wymagają instrukcji od innych komórek, aby się dzielić. Thompson założył, że jeśli uda mu się zidentyfikować mutacje, które prowadzą do tego, że komórka zjada więcej glukozy niż powinna, to będzie to oznaczać ogromny postęp na drodze do wyjaśnienia, w jaki sposób powstaje efekt Warburga i rak. Poszukiwania Thompsona nie doprowadziły jednak do nowego odkrycia. Zamiast tego doprowadziły go do AKT, genu dobrze znanego biologom molekularnym ze względu na jego rolę w promowaniu podziału komórek. Thompson uważa teraz, że AKT odgrywa jeszcze istotniejszą rolę w metabolizmie.

Pierwszy powszechny eksperyment z rakiem

Białko tworzone przez AKT jest częścią łańcucha białek sygnalizacyjnych, które są zmutowane w nawet 80 procentach wszystkich nowotworów. Thompson uważa, że gdy białka te wpadną w ciąg, komórka nie przejmuje się już sygnałami z innych komórek, by się odżywiać; zamiast tego faszeruje się glukozą. Thompson odkrył, że może wywołać „pełny efekt Warburga” po prostu umieszczając aktywowane białko AKT w normalnej komórce. Gdy tak się stanie, komórki zaczynają robić to, co każdy jednokomórkowy organizm zrobi w obecności jedzenia: zjedzą tyle, ile się da, i stworzą tyle swoich kopii, ile tylko mogą. Gdy Thompson prezentuje swoje badania uczniom szkół średnich, pokazuje im slajd przedstawiający pleśń rozprzestrzeniającą się na kawałku chleba. Nagłówek slajdu – „Pierwszy powszechny eksperyment z rakiem” – przypomina obserwację Warburga, że komórki rakowe będą przeprowadzać fermentację w niemal takim samym tempie jak dziko mnożące się drożdże.

Komórki nowotworowe nie mogą przestać jeść

Tak jak Thompson na nowo zdefiniował rolę AKT, tak Chi Van Dang, dyrektor Abramson Cancer Center na Uniwersytecie Pennsylwanii, pomógł zrozumieć badaczom nowotworów, jak jeden szeroko badany gen może głęboko wpłynąć na metabolizm nowotworu. W 1997 roku Dang stał się jednym z pierwszych naukowców, którzy połączyli biologię molekularną z nauką o metabolizmie komórkowym, wykazując, że MYC – tak zwany gen regulatorowy, dobrze znany ze swojej roli w proliferacji komórek – bezpośrednio celuje w enzym, który może włączyć efekt Warburga. Dang wspomina, że inni badacze byli sceptycznie nastawieni do jego zainteresowania enzymem czyszczącym, ale on pozostał przy tym, ponieważ zauważył coś kluczowego: Komórki nowotworowe nie mogą przestać jeść.

W przeciwieństwie do zdrowych komórek, rosnącym komórkom rakowym brakuje wewnętrznych pętli sprzężenia zwrotnego, które są zaprojektowane tak, aby zachować zasoby, gdy jedzenie nie jest dostępne. Są one „uzależnione od składników odżywczych”, mówi Dang; kiedy nie mogą spożywać ich wystarczająco dużo, zaczynają umierać. Uzależnienie od składników odżywczych wyjaśnia, dlaczego zmiany w szlakach metabolicznych są tak powszechne i zwykle pojawiają się jako pierwsze, gdy komórka zmierza w kierunku nowotworu: Nie chodzi o to, że inne rodzaje zmian nie mogą pojawić się jako pierwsze, ale raczej o to, że gdy się pojawią, rozwijającym się nowotworom brakuje składników odżywczych, których potrzebują do wzrostu. Dang używa analogii do ekipy robotników usiłujących budować budynek.     „Jeśli nie masz wystarczająco dużo cementu i próbujesz połączyć wiele cegieł, wszystko ci się zawali”– mówi.

Terapie skoncentrowane na metabolizmie przyniosły kilka obiecujących sukcesów. Firma Agios Pharmaceuticals, której współzałożycielem jest Thompson, testuje obecnie lek, leczący przypadki ostrej białaczki szpikowej oporne na inne terapie poprzez hamowanie zmutowanych wersji enzymu metabolicznego IDH 2. W badaniach klinicznych leku Agios, u prawie 40 procent pacjentów, którzy są nosicielami tych mutacji, dochodzi do przynajmniej częściowej remisji.

Naukowcy pracujący w laboratorium pod przewodnictwem Petera Pedersena, profesora biochemii w Johns Hopkins, odkryli, że związek znany jako 3-bromopirogronian potrafi blokować produkcję energii w komórkach nowotworowych i, przynajmniej u szczurów i królików, zniszczyć zaawansowanego raka wątroby. (Badania tego leku jeszcze nie ruszyły) Dang i jego koledzy z Uniwersytetu Pennsylwańskiego próbują teraz zablokować wiele szlaków metabolicznych w tym samym czasie U myszy, to dwutorowe podejście było w stanie zmniejszyć niektóre guzy bez wyniszczających efektów ubocznych. Dang mówi, że nadzieją jest nie znalezienie lekarstwa, ale raczej trzymanie raka na dystans w „tlącym się cichym stanie”, podobnie jak pacjenci leczą swoje nadciśnienie.

Rysunek Pracownia Warburga: Kaiser Wilhelm Institute for Cell Physiology (aktualnie wchodzący w skład Instytutu Maxa Plancka) w Berlinie, 1931.
Pracownia Warburga: Źródło: Fotografia z archiwum Instytutu Maxa Plancka w Berlinie, 1931. The Kaiser Wilhelm Institute for Cell Physiology (now part of Max Planck Society) in Berlin, 1931.

Również i Warburg zdawał sobie sprawę, że zależność guza od stałego dopływu substancji odżywczych może w końcu okazać się jego śmiertelną słabością. Długo po swoim pierwszym odkryciu efektu Warburga kontynuował badania nad enzymami biorącymi udział w fermentacji oraz nad możliwością zablokowania tego procesu w komórkach nowotworowych. Wyzwanie, przed którym stanął wówczas Warburg, jest tym samym, przed którym stoją dziś badacze metabolizmu: Nowotwór jest niewiarygodnie upartym przeciwnikiem. Wykazano, że zablokowanie jednego szlaku metabolicznego spowalnia, a nawet zatrzymuje wzrost guza w niektórych przypadkach, ale guzy mają tendencję do szukania innej drogi. „Blokujesz glukozę, one używają glutaminy” – mówi Dang, nawiązując do innego podstawowego paliwa używanego przez nowotwory. „Gdy zablokujesz glukozę i glutaminę, być może będą w stanie wykorzystać kwasy tłuszczowe. Tego jeszcze nie wiemy”.

Metformina

Biorąc pod uwagę historię samego Warburga, dobrze się składa, że to, co może okazać się jednym z najbardziej obiecujących leków na metabolizm nowotworów, mamy na widoku od dziesięcioleci. Lek ten, metformina, jest już powszechnie przepisywany w celu obniżenia poziomu glukozy we krwi u diabetyków (w 2014 roku w Stanach Zjednoczonych zrealizowano 76,9 mln recept na metforminę). W nadchodzących latach prawdopodobnie będzie stosowana w leczeniu – lub przynajmniej w zapobieganiu – niektórych nowotworów. Ponieważ metformina może wpływać na wiele szlaków metabolicznych, dokładny mechanizm, dzięki któremu osiąga ona swoje działanie przeciwnowotworowe, pozostaje przedmiotem debaty. Jednak wyniki licznych badań epidemiologicznych są uderzające. Cukrzycy przyjmujący metforminę wydają się być znacznie mniej narażeni na rozwój nowotworu niż ci, którzy jej nie przyjmują – a gdy już na niego zachorują, ich prawdopodobieństwo śmierci z powodu choroby jest znacznie niższe.

Pod koniec życia Warburg miał obsesję na punkcie swojej diety. Uważał, że większości nowotworów można zapobiec i sądził, że chemikalia dodawane do żywności i stosowane w rolnictwie mogą powodować guzy poprzez zakłócanie oddychania. Przestał jeść chleb, chyba że został upieczony w jego własnym domu. Pijał mleko tylko wtedy, gdy pochodziło ze specjalnego stada krów, a do produkcji śmietany i masła używał wirówki w swoim laboratorium.

Epidemia cukrzycy i otyłości a nowotwory

Osobista dieta Warburga raczej nie stanie się drogą do profilaktyki. Ale odrodzenie idei Warburga pozwoliło naukowcom opracować hipotezę dotyczącą tego, jak diety, które są związane z naszą epidemią otyłości i cukrzycy – a konkretnie, diety obfitujące w cukier, które mogą skutkować trwale podwyższonym poziomem hormonu insuliny – mogą również prowadzić komórki do efektu Warburga i raka.

Hipoteza insulinowa wywodzi się z badań Lewisa Cantleya, dyrektora Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medical College. W latach 80. Cantley odkrył, jak insulina, która jest uwalniana przez trzustkę i nakazuje komórkom pobierać glukozę, wpływa na to, co dzieje się wewnątrz komórki. Cantley nazywa teraz insulinę i blisko spokrewniony z nią hormon IGF-1 (insulinopodobny czynnik wzrostu 1) „mistrzami” w aktywacji białek metabolicznych związanych z nowotworami. Jak mówi, zaczyna dostrzegać dowody na to, że w niektórych przypadkach „to naprawdę sama insulina powoduje powstanie guza”. Jednym ze sposobów myślenia o efekcie Warburga, mówi Cantley, jest to, że szlak sygnalizacyjny insuliny, lub IGF-1, „poszła w złym kierunku – komórki zachowują się tak, jakby insulina kazała im przyjmować glukozę przez cały czas i rosnąć”. Cantley, który unika jedzenia cukru jak tylko może, bada obecnie wpływ diety na myszy, które mają mutacje powszechnie występujące w raku jelita grubego i innych nowotworach. Mówi, że wpływ słodkiej diety na modele raka jelita grubego, piersi i innych nowotworów „wygląda bardzo imponująco” i „raczej przerażająco”.

Podwyższony poziom insuliny jest gorszy od palenia

Podwyższony poziom insuliny jest również silnie związany z otyłością, która, jak się oczekuje, wkrótce wyprzedzi palenie tytoniu jako główna przyczyna możliwych do uniknięcia nowotworów. Nowotwory związane z otyłością i cukrzycą mają więcej receptorów dla insuliny i IGF-1, a ludzie z wadliwymi receptorami IGF-1 wydają się być niemal odporni na raka. Badania retrospektywne, w których analizuje się historie pacjentów, sugerują, że wiele osób, u których rozwija się rak jelita grubego, trzustki lub piersi, ma podwyższony poziom insuliny przed postawieniem diagnozy. Nie jest więc chyba całkowicie zaskakujące, że kiedy badacze chcą wyhodować w laboratorium komórki raka piersi, dodają do hodowli tkankowej insulinę. Kiedy usuwają insulinę, komórki rakowe umierają.

„Myślę, że nie ma wątpliwości, że insulina sprzyja nowotworom”, mówi Watson, w odniesieniu do związku między otyłością, cukrzycą i rakiem. „To najlepsza hipoteza, jaką mamy obecnie”. Watson bierze metforminę w celu zapobiegania rakowi; wśród wielu innych efektów, metformina powoduje też obniżenie poziomu insuliny. Nie każdy badacz nowotworów jest jednak przekonany o wpływie insuliny i IGF-1 na raka. Robert Weinberg, badacz z M.I.T.’s Whitehead Institute, który był pionierem w odkrywaniu genów powodujących raka w latach 80-tych, pozostał raczej sceptyczny w stosunku do pewnych aspektów ożywienia metabolizmu raka. Weinberg mówi, że nie ma jeszcze wystarczających dowodów, by można było stwierdzić, czy poziom insuliny i IGF-1 obecny u osób otyłych jest wystarczający do wywołania efektu Warburga. „To tylko hipoteza” – mówi Weinberg.  „I nie wiem, czy jest ona słuszna, czy nie”.

Za życia Warburga wpływ insuliny na szlaki metaboliczne był jeszcze mniej zrozumiały. Ale biorąc pod uwagę jego ego, jest bardzo mało prawdopodobne, że wziąłby pod uwagę możliwość, że cokolwiek innego niż uszkodzone oddychanie może odpowiadać za nowotwory. Umarł będąc pewnym, że racja w kwestii tej choroby jest po jego stronie. Warburg oprawił w ramki cytat z Maxa Plancka i powiesił go nad swoim biurkiem: „Nowa prawda naukowa nie triumfuje dzięki temu, że przekonuje swoich przeciwników i sprawia, że widzą światło, ale raczej dlatego, że jej przeciwnicy w końcu umierają”.

nieje

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *